过继性T细胞疗法（ACT）在血液恶性肿瘤的治疗中已取得显著成效，但在实体瘤治疗方面依旧面临诸多挑战。实体瘤中肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigen, TSA）较为稀缺，使得现有T细胞疗法在识别和杀伤肿瘤细胞时效果有限。
目前，T细胞疗法主要依赖T细胞受体（T cell receptor, TCR）或嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）靶向肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen, TAA）。但由于TAAs在健康组织中的表达，易引发脱靶毒性，增加治疗副作用。相比之下，肿瘤新抗原（neoantigen）因源于肿瘤特异性突变，不存在于正常组织中，因此能够为癌症免疫疗法提供更具特异性的靶点，减少对健康组织的毒副作用。然而，由于肿瘤细胞抗原处理机制的缺陷等原因，影响新抗原在肿瘤细胞表面被HLA分子有效呈递，从而削弱了T细胞对肿瘤的识别能力。如何有效靶向低丰度新抗原肿瘤以克服肿瘤的免疫逃逸，成为癌症免疫治疗中的关键难题之一。
近日，清华大学基础医学院林欣教授团队在Cell子刊《Cell Reports》杂志上在线发表题为“TCR-mimicking STAR conveys superior sensitivity over CAR in targeting tumors with low-density neoantigens”的文章，报道了新型嵌合抗原受体STAR在靶向低丰度新抗原肿瘤中的高敏感性潜力，有望推动T细胞免疫疗法进入更加精准和高效的时代。
图1. 文章图文摘要
在T细胞免疫疗法中，CAR和TCR两类受体各具特点，但由于它们传统上靶向不同类型的抗原，直接进行对比存在较大难度。传统认为，CAR通常靶向细胞膜蛋白，具有较高的亲和力，但敏感性较低；相反，天然TCR靶向由HLA分子呈递的多肽，包括新抗原，展现出更高的敏感性，但亲和力相对较低。因此，在靶向相同抗原，尤其是肿瘤特异性新抗原的条件下，系统性地比较CAR和TCR的抗原识别能力和抗肿瘤效能具有重要的研究意义。
图2. CAR和 TCR的结构比较.
目前对CAR的抗原敏感性优化策略主要可以分为两种途径：
1. 改造现有CAR结构：这是目前大多数研究论文采用的策略，通常通过对CAR的胞内信号域、胞外结构或连接区域进行优化，以提升其抗原识别能力。然而，这些优化方法虽然在特定抗原环境下有效，但由于CAR与TCR靶向的抗原类型不同，其优化效果难以与TCR的天然抗原敏感性进行直接对比。
2. 设计TCR-like嵌合受体2：该策略旨在融合TCR的结构特性，从而提升抗原敏感性。代表性成果包括清华大学免疫所林欣教授团队于2021年报道的创新型嵌合受体STAR（Synthetic T cell receptor and Antigen Receptor），以及其他研究团队开发的TRuC（TCR-fusion Construct）、abTCR, TAC和HIT（HLA-Independent TCR）。这些TCR-like受体设计模仿了TCR的抗原识别方式，展现出更高的抗原敏感性。
图3. TCR-like嵌合受体
STAR和HITs在靶向膜蛋白时已被证明比CAR具有更高的抗原敏感性，但目前尚无研究显示这两种受体的抗原敏感性能达到或超越天然TCR的水平。近期的一项研究表明，STAR在识别肿瘤相关抗原时的抗原敏感性接近TCR2。然而，至今仍缺乏对CAR、STAR、TRuC和TCR在低密度新抗原的实体瘤中抗原敏感性和抗肿瘤能力的系统性比较。这一对比研究将为众多嵌合抗原受体的抗原敏感性研究补上“最后一块拼图”，从而更全面地理解不同抗原受体在肿瘤免疫治疗中的潜力和适用性。
主要研究发现此次研究首次系统地对比了CAR和TCR在靶向同一新抗原时的表现，尤其是在模拟实体瘤低新抗原丰度的条件下。研究发现，CAR-T细胞的抗原敏感性比TCR-T细胞低约10-100倍。此外，本研究通过对比STAR、CAR、TRuC和TCR靶向同一新抗原的效果，揭示了TCR结构在提高抗原敏感性中的重要性。结果显示，STAR能够完全复制TCR的抗原敏感性，而TRuC部分地再现了TCR的高敏感性，而CAR的敏感性最低。通过在体内外的广泛抗肿瘤实验，研究表明STAR相比于CAR的抗原敏感性提升明显，从而增强了其在低密度新抗原肿瘤中的杀伤效果。
本研究主要发现：
· 敏感性和特异性提升：相比于CAR，STARs能够最佳地复刻TCR对低丰度新抗原的高敏感性，并且STAR是目前唯一报道的最佳地复刻TCR抗原敏感性的嵌合受体。
· 广泛的抗肿瘤活性：STARs细胞在低密度新抗原肿瘤模型中的表现远超传统的CAR-T细胞和TRuCs细胞，显著增强了对多种实体瘤的攻击力。这些实验表明STARs在恶性实体瘤的治疗中具有广阔的应用潜力。
· 协同作用机制：STAR结合了抗体的高亲和力和TCR的高敏感性，使其能够在不依赖CD8共受体的情况下，识别并靶向HLA-I类呈递的肿瘤新抗原。STARs这一特性发挥了CD8+和CD4+ T细胞的协同抗肿瘤效应。
研究团队表示，他们将继续优化STAR的结构设计，以提升其在复杂肿瘤微环境中的适应性和持久性。同时，研究团队计划进一步评估STAR-T细胞在临床应用中的长期安全性、疗效持久性及免疫逃逸机制，以确保其在实际应用中的安全性和效果。
综上所述，本研究提出了一种创新的嵌合抗原受体STAR，在靶向低丰度新抗原的肿瘤治疗中展示出卓越的治疗效果。STAR几乎完全再现了TCR的抗原敏感性，并结合了CD8+和CD4+ T细胞的协同抗肿瘤作用，成功靶向HLA -I呈递的新抗原。STAR不仅可在体外实验中展示出强大的抗肿瘤活性，还在小鼠肿瘤模型中验证了其有效性。未来，STAR的应用有望拓展至其他癌症类型和新抗原，通过靶向不同的HLA呈递新抗原，实现更广泛的肿瘤治疗潜力。（来源：清华大学）
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